PD-1 (Programmed cell death protein 1) - Info

Programmed cell death protein 1 (PD-1)

Der PD-1-Rezeptor (kurz: PD-1, lang: Programmed Cell Death Protein 1) wird von Immmunzellen, den T-Zellen, exprimiert. Er ist ein Transembranprotein, welches an seine Liganden PD-L1 oder PD-L2 auf Tumorzellen bindet. Hierdruch wird die Aktivität der T-Zellen reguliert.

PD-1 ist Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie (IgSF). Wie bei den meisten Transmembranproteinen ist der Rezeptor in drei Teile unterteilbar: Der extrazelluläre-, transmembrane- und intrazelluläre Teil.

Die extrazellukläre Domäne des PD-1 Rezeptors bindet an PD-L1 und PD-L2. Eine bindung der Liganden an den Rezeptor bewirkt, dass die T-Zellaktivierung inhibiert wird.

Der Einsatz von therapeutischen monoklonalen Antikörpern (mAbs), z.B. gegen das programmed cell death Protein 1 (PD-1), die gegen die bekannten Immun-Checkpoints, Membranrezeptoren auf der Oberfläche von Immunzellen, gerichtet sind stellen das wichtigste Werkzeug der Immunonkologie dar.

Immuntherapeutische Ansätze gegen Krebs

Die moderne Immuntherapie kann in vier verschiedene Ansätze unterteilt werden:

1. die Blockade des Immunkontrollpunkts
2. die Zytokintherapie,
3. die Zelltherapie und
4. therapeutische Impfstoffe

Die ständige Wechselwirkung zwischen Tumor und Immunzellen und deren Bedeutung bei der Entstehung von Krebs ist unablöslich für das Verständnis der Blockade des Immunkontrollpunkts. Ziel der Tumorzellen ist die Immunflucht, das bedeutet, dass sie dem Immunsystem entwischen wollen. Dazu haben sie komplexe immunregulatorische Mechanismen entwickelt und sind in der Lage die Immunantworten gegen sie innerhalb der Tumormikroumgebung zu unterdrücken.

Regulatorischer T-Zellen (Tregs), dendritischer Zellen (DCs), myeloiderzeugter Suppressorzellen (MDSCs) und regulatorischer B-Zellen sind dafür verantwortlich eine immunsuppressiven Mikroumgebung zu errichten. Zu diesem Zweck geben Krebszellen hemmende Zytokine in die Tumormikroumgebung ab und exprimieren Checkpoint-Inhibitoren auf ihrer Oberfläche, um die Antitumoraktivität spezifischer T-Zellen zu unterdrücken.

Programmed cell death protein 1 (PD-1)

Das programmed cell death Protein 1 (PD 1) wird auf der einer Untergruppe von Thymozyten sowie auf aktivierten T- und B-Zellen und Monozyten exprimiert. PD-1 zählt zu den Immunrezeptoren und ist ein Teil der Immunglobulin-Superfamilie. Als Ligand für PD-1 dienen PD-L1 und PD-L2. Beide gehören zu der Familie der B7-co-stimulierenden Moleküle. Zu finden sind sie auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen, Endothel- und Epithelzellen sowie auf aktivierten Lymphozyten. Das Zusammenspiel von PD-1 mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 inhibiert die durch Co-Stimulation erzeugte Proliferation und Zytokinsekretion in T-Zellen. PD-1 fungiert als immunhemmendes Molekül, indem es sowohl die T-Zell- als auch die B-Zell-Antwort herunterreguliert.

Monoklonale Antikörper gegen PD-1 / PD-L1

Ziel der Immun-Checkpoint-Blockade mittels monoklonaler Antikörper ist stellt die Hemmung intrinsischer Regulationsmechanismen des Immunsystems dar.

PD-1, ein Membranrezeptor für aktivierte T-Zellen interagiert mit PD-L1 / 2 und erzeugt dadurch eine Hemmung von T-Zellen. Ebenso führt die Bindung von CTLA-4, einem weiterer Zellmembranrezeptor auf Effektor-T-Zellen, an CD80 / CD86 (B7.1 / 2) auf Antigen-präsentierenden Zellen (APC) zur Unterdrückung der Aktivität von T-Zellen. Die Expression dieser Rezeptoren auf der Oberfläche von Krebszellen führt daher zu einer heruntergeregelten Aktivität von T-Zellen und letztlich zu dem Schutz der Krebszellen vor dem Immunsystem. Ein Immun-Checkpoint-Antikörper blockiert durch seine Bindung an diese Rezeptoren allerdings diese Immunflucht und unterstützt somit enorm das Immunsystem bei der Bekämpfung von Krebs. Vor allem der Einsatz von monoklonalen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern (mab) führte bei unterschiedlichen Krebsarten zu hervorragenden medizinischen Reaktionen.

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