TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells) - Info

TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells)

Das angeborene Immunsystem gilt als erste Verteidigungslinie gegen Infektionen. Sie zielt auf ein breites Pathogenspektrum ab und erfordert die koordinierte Wirkung mehrerer Zelltypen und Serumproteine. Die wichtigsten angeborenen Effektorzellen umfassen professionelle Phagozyten (Neutrophile und Monozyten/Makrophagen) und natürliche Killerzellen (NK). Alle weisen verschiedene Rezeptoren auf der Zelloberfläche auf, die Pathogene oder endogene Moleküle während einer Gewebeschädigung erkennen. Das Gleichgewicht zwischen aktivierenden und hemmenden Signalen, die durch die Aktivierung dieser Rezeptoren erzeugt werden, kontrolliert letztendlich die Neutrophilen- und Makrophagen-vermittelte Phagozytose, die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine sowie die NK-Zellantwort.

Das menschliche TREM-1 ist ein 30-kDa-Glykoprotein der Immunglobulin-Superfamilie. Es besteht aus einer einzelnen extrazellulären immunglobulinähnlichen Domäne vom V-Typ, einer Transmembranregion mit einem geladenen Rest, Lysin und einem kurzen zytoplasmatischen Schwanz. TREM-1 wird in späten Stadien der myeloischen Zelldifferenzierung exprimiert und assoziiert mit DAP12 hinsichtlich Signalgebung und Funktion. Die Aktivierung des TREM-1/DAP12-Signalwegs fördert die Rekrutierung und Aktivierung von Proteintyrosinkinasen, was zur Tyrosinphosphorylierung vieler Proteinspezies, Ca2+ -Mobilisierung, Aktivierung extrazellulärer signalregulierter Kinasen (ERK) und Transkriptionskomplexe stromabwärts von ERK führt.

Unter Verwendung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers wurde gezeigt, dass menschliches TREM-1 auf Blutneutrophilen und auf CD14-Monozyten/Makrophagen exprimiert wird. Zusätzlich wird TREM-1 in normalen Geweben selektiv in Lungenalveolarmakrophagen exprimiert, die auf die Beseitigung von Pathogenen, apoptotischen Zellen und Makromolekülen spezialisiert sind. Diese Zell- und Gewebeverteilung legt nahe, dass  TREM-1 eine Rolle bei Entzündungsreaktionen gegen Infektionen zuteil kommt. In der Tat ist TREM-1 bei Infektionen der menschlichen Haut und der Lymphknoten, die durch Bakterien und Pilze verursacht werden, stark exprimiert. In diesen Läsionen wird TREM-1 nicht nur in neutrophilen Infiltraten, sondern auch in Epithelzellen exprimiert, die granulomatöse Reaktionen umgeben.

Höchstwahrscheinlich erkennt TREM-1 ein lösliches Protein oder ein Zelloberflächenprotein, das aufgrund von Entzündungen und/oder Gewebeschäden ex novo exprimiert oder überexprimiert wird. Die Rolle von TREM-1 als Entzündungsverstärker wurde in vivo in Tiermodellen für akute bakterielle Entzündungen bestätigt. In all diesen Modellen werden durch die Blockierung der TREM-1-Signalübertragung mit einem löslichen TREM-1-IgG-Fusionsprotein hyperinflammatorische Reaktionen und Todesfälle reduziert. Umgekehrt sind DAP12-transgene Mäuse, bei denen der TREM-1/DAP12-abhängige Signalweg unabhängig von der Beteiligung von TREM-1 konstitutiv aktiv ist, sehr anfällig für LPS-induzierten Schock. Darüber hinaus entwickeln Mäuse, die DAP12 überexprimieren, eine Lungenentzündung aufgrund einer massiven Infiltration von Makrophagen in der Lunge. Zusammen zeigen diese Ergebnisse eine entscheidende Rolle von TREM-1 bei der Initiierung und Verstärkung von Entzündungsreaktionen. Sie implizieren auch TREM-1 als potenzielles therapeutisches Ziel bei Krankheiten, die durch eine übermäßige Entzündungsreaktion auf Infektionen wie septischen Schock und akute Lungenverletzung gekennzeichnet sind.

TREM-1 ist in Mäusen hochkonserviert und in einer syntenischen Region von Chromosom 17 kodiert. Der Maus-TREM-Cluster umfasst TREM-1- und TREM-2-Loci und ein zusätzliches TREM-3-Gen, das für einen Rezeptor kodiert, der Makrophagenzelllinien aktiviert. Der TREM-Gencluster umfasst mehrere Gene, die sowohl aktivierende als auch inhibitorische Rezeptoren codieren, wie dies auch andere Immungencluster tun.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass TREMs eine neue erweiterte Familie verwandter Rezeptoren darstellen, die sowohl aktivierende als auch hemmende Isoformen umfassen und sowohl angeborene als auch adaptive Immunantworten regulieren, die durch myeloide Zellen vermittelt werden. Es ist wichtig, die Genetik dieses Locus beim Menschen zu untersuchen (d. H. Die Variabilität der Genzahlen und den Polymorphismus jedes Gens). Obwohl TREM-1 hauptsächlich an angeborenen Reaktionen beteiligt ist, können andere TREMs Funktionen myeloider Zellen steuern, die an der T-Zell-Stimulation und der Homöostase von Gehirn und Knochen beteiligt sind. Die Identifizierung von TREM-Liganden ist entscheidend für das Verständnis ihrer Immun- und Nichtimmunfunktionen.

Colonna M, Facchetti F (June 2003). "TREM-1 (triggering receptor expressed on myeloid cells): a new player in acute inflammatory responses". The Journal of Infectious Diseases. 187 Suppl 2: S397–401. doi:10.1086/374754